信息生物学？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？

生物信息学（BT）

中文名称：生物信息学 英文名称：bioinformatics

定义1：综合计算机科学、信息技术和数学的理论和方法来研究生物信息的交叉学科。包括生物学数据的研究、存档、显示、处理和模拟，基因遗传和物理图谱的处理，核苷酸和氨基酸序列分析，新基因的发现和蛋白质结构的预测等。

所属学科：生物化学与分子生物学（一级学科）；总论（二级学科）

定义2：运用计算机技术和信息技术开发新的算法和统计方法，对生物实验数据进行分析，确定数据所含的生物学意义，并开发新的数据分析工具以实现对各种信息的获取和管理的学科。

所属学科：细胞生物学（一级学科）；总论（二级学科）

定义3：运用计算机技术和信息技术开发新的算法和统计方法，对生物实验数据进行分析，确定数据所含的生物学意义，并开发新的数据分析工具以实现对各种信息的获取和管理的学科。

所属学科：遗传学（一级学科）；总论（二级学科） 本内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布

生物信息学(Bioinformatics)是研究生物信息的采集，处理，存储，传播，分析和解释等各方面的一门学科，它通过综合利用生物学，计算机科学和信息技术而揭示大量而复杂的生物数据所赋有的生物学奥秘。

主要研究方向

　　生物信息学在短短十几年间,已经形成了多个研究方向,以下简要介绍一些主要的研究重点.

1、序列比对(Sequence Alignment)

　　序列比对的基本问题是比较两个或两个以上符号序列的相似性或不相似性.从生物学的初衷来看,这一问题包含了以下几个意义:从相互重叠的序列片断中重构DNA的完整序列.在各种试验条件下从探测数据(probe data)中决定物理和基因图存贮,遍历和比较数据库中的DNA序列比较两个或多个序列的相似性在数据库中搜索相关序列和子序列寻找核苷酸(nucleotides)的连续产生模式找出蛋白质和DNA序列中的信息成分序列比对考虑了DNA序列的生物学特性,如序列局部发生的插入,删除(前两种简称为indel)和替代,序列的目标函数获得序列之间突变集最小距离加权和或最大相似性和,对齐的方法包括全局对齐,局部对齐,代沟惩罚等.两个序列比对常采用动态规划算法,这种算法在序列长度较小时适用,然而对于海量基因序列(如人的DNA序列高达109bp),这一方法就不太适用,甚至采用算法复杂性为线性的也难以奏效.因此,启发式方法的引入势在必然,著名的BALST和FASTA算法及相应的改进方法均是从此前提出发的.

2、蛋白质结构比对和预测

　　基本问题是比较两个或两个以上蛋白质分子空间结构的相似性或不相似性.蛋白质的结构与功能是密切相关的,一般认为,具有相似功能的蛋白质结构一般相似.蛋白质是由氨基酸组成的长链,长度从50到1000~3000AA(Amino Acids),蛋白质具有多种功能,如酶,物质的存贮和运输,信号传递,抗体等等.氨基酸的序列内在的决定了蛋白质的3维结构.一般认为,蛋白质有四级不同的结构.研究蛋白质结构和预测的理由是:医药上可以理解生物的功能,寻找dockingdrugs的目标,农业上获得更好的农作物的基因工程,工业上有利用酶的合成.直接对蛋白质结构进行比对的原因是由于蛋白质的3维结构比其一级结构在进化中更稳定的保留,同时也包含了较AA序列更多的信息.蛋白质3维结构研究的前提假设是内在的氨基酸序列与3维结构一一对应(不一定全真),物理上可用最小能量来解释.从观察和总结已知结构的蛋白质结构规律出发来预测未知蛋白质的结构.同源建模(homology modeling)和指认(Threading)方法属于这一范畴.同源建模用于寻找具有高度相似性的蛋白质结构(超过30%氨基酸相同),后者则用于比较进化族中不同的蛋白质结构.然而,蛋白结构预测研究现状还远远不能满足实际需要.

3、基因识别非编码区分析研究

　　基因识别的基本问题是给定基因组序列后,正确识别基因的范围和在基因组序列中的精确位置.非编码区由内含子组成(introns),一般在形成蛋白质后被丢弃,但从实验中,如果去除非编码区,又不能完成基因的复制.显然,DNA序列作为一种遗传语言,既包含在编码区,又隐含在非编码序列中.分析非编码区DNA序列目前没有一般性的指导方法.在人类基因组中,并非所有的序列均被编码,即是某种蛋白质的模板,已完成编码部分仅占人类基因总序列的3~5%,显然,手工的搜索如此大的基因序列是难以想象的.侦测密码区的方法包括测量密码区密码子(codon)的频率,一阶和二阶马尔可夫链,ORF(Open Reading Frames),启动子(promoter)识别,HMM(Hidden Markov Model)和GENSCAN,Splice Alignment等等.

4、分子进化和比较基因组学

　　分子进化是利用不同物种中同一基因序列的异同来研究生物的进化,构建进化树.既可以用DNA序列也可以用其编码的氨基酸序列来做,甚至于可通过相关蛋白质的结构比对来研究分子进化,其前提假定是相似种族在基因上具有相似性.通过比较可以在基因组层面上发现哪些是不同种族中共同的,哪些是不同的.早期研究方法常采用外在的因素,如大小,肤色,肢体的数量等等作为进化的依据.近年来较多模式生物基因组测序任务的完成,人们可从整个基因组的角度来研究分子进化.在匹配不同种族的基因时,一般须处理三种情况:Orthologous: 不同种族,相同功能的基因；Paralogous: 相同种族,不同功能的基因；Xenologs: 有机体间采用其他方式传递的基因,如被病毒注入的基因.这一领域常采用的方法是构造进化树,通过基于特征(即DNA序列或蛋白质中的氨基酸的碱基的特定位置)和基于距离(对齐的分数)的方法和一些传统的聚类方法(如UPGMA)来实现.

5、序列重叠群(Contigs)装配

　　根据现行的测序技术,每次反应只能测出500 或更多一些碱基对的序列,如人类基因的测量就采用了短枪(shortgun)方法,这就要求把大量的较短的序列全体构成了重叠群(Contigs).逐步把它们拼接起来形成序列更长的重叠群,直至得到完整序列的过程称为重叠群装配.从算法层次来看,序列的重叠群是一个NP-完全问题.

6、遗传密码的起源

　　通常对遗传密码的研究认为,密码子与氨基酸之间的关系是生物进化历史上一次偶然的事件而造成的,并被固定在现代生物的共同祖先里,一直延续至今.不同于这种"冻结"理论,有人曾分别提出过选择优化,化学和历史等三种学说来解释遗传密码.随着各种生物基因组测序任务的完成,为研究遗传密码的起源和检验上述理论的真伪提供了新的素材.

7、基于结构的药物设计

　　人类基因工程的目的之一是要了解人体内约10万种蛋白质的结构,功能,相互作用以及与各种人类疾病之间的关系,寻求各种治疗和预防方法,包括药物治疗.基于生物大分子结构及小分子结构的药物设计是生物信息学中的极为重要的研究领域.为了抑制某些酶或蛋白质的活性,在已知其蛋白质3级结构的基础上,可以利用分子对齐算法,在计算机上设计抑制剂分子,作为候选药物.这一领域目的是发现新的基因药物,有着巨大的经济效益.

8、生物系统的建模和仿真

　　随着大规模实验技术的发展和数据累积，从全局和系统水平研究和分析生物学系统，揭示其发展规律已经成为后基因组时代的另外一个研究 热点-系统生物学。目前来看，其研究内容包括生物系统的模拟（Curr Opin Rheumatol，2007，463-70），系统稳定性分析（Nonlinear Dynamics Psychol Life Sci，2007，413-33），系统鲁棒性分析（Ernst Schering Res Found Workshop， 2007，69-88）等方面。以SBML（Bioinformatics，2007，1297-8）为代表的建模语言在迅速发展之中，以布尔网络 （PLoS Comput Biol，2007，e163）、微分方程（Mol Biol Cell，2004，3841-62）、随机过程（Neural Comput，2007，3262-92）、离散动态事件系统等（Bioinformatics，2007，336-43）方法在系统分析中已经得到应 用。很多模型的建立借鉴了电路和其它物理系统建模的方法，很多研究试图从信息流、熵和能量流等宏观分析思想来解决系统的复杂性问题（Anal Quant Cytol Histol，2007，296-308）。当然，建立生物系统的理论模型还需要很长时间的努力，现在实验观测数据虽然在海量增加，但是生物系统的模型辨 识所需要的数据远远超过了目前数据的产出能力。例如，对于时间序列的芯片数据，采样点的数量还不足以使用传统的时间序列建模方法，巨大的实验代价是目前系 统建模主要困难。系统描述和建模方法也需要开创性的发展。

9、生物信息学技术方法的研究

　　生物信息学不仅仅是生物学知识的简单整理和、数学、物理学、信息科学等学科知识的简单应用。海量数据和复杂的背景导致机器学习、统 计数据分析和系统描述等方法需要在生物信息学所面临的背景之中迅速发展。巨大的计算量、复杂的噪声模式、海量的时变数据给传统的统计分析带来了巨大的困难， 需要像非参数统计（BMC Bioinformatics，2007，339）、聚类分析（Qual Life Res，2007，1655-63）等更加灵活的数据分析技术。高维数据的分析需要偏最小二乘（partial least squares，PLS）等特征空间的压缩技术。在计算机算法的开发中，需要充分考虑算法的时间和空间复杂度，使用并行计算、网格计算等技术来拓展算法的 可实现性。

10、生物图像

　　没有血缘关系的人，为什么长得那么像呢？ 　　外貌是像点组成的，像点愈重合两人长得愈像，那两个没有血缘关系的人像点为什么重合？ 　　有什么生物学基础？基因是不是相似？我不知道，希望专家解答。

11、其他

　　如基因表达谱分析,代谢网络分析;基因芯片设计和蛋白质组学数据分析等,逐渐成为生物信息学中新兴的重要研究领域;在学科方面,由生物信息学衍生的学科包括结构基因组学,功能基因组学,比较基因组学,蛋白质学,药物基因组学,中药基因组学,肿瘤基因组学,分子流行病学和环境基因组学,成为系统生物学的重要研究方法.从现在的发展不难看出,基因工程已经进入了后基因组时代.我们也有应对与生物信息学密切相关的如机器学习,和数学中可能存在的误导有一个清楚的认识.

编辑本段生物信息学与机器学习

　　生物信息的大规模给数据挖掘提出了新课题和挑战,需要新的思想的加入.常规的计算机算法仍可以应用于生物数据分析中,但越来越不适用于序列分析问题.究其原因,是由于生物系统本质上的模型复杂性及缺乏在分子层上建立的完备的生命组织理论.西蒙曾给出学习的定义:学习是系统的变化,这种变化可使系统做相同工作时更有效。机器学习的目的是期望能从数据中自动地获得相应的理论,通过采用如推理,模型拟合及从样本中学习,尤其适用于缺乏一般性的理论,"噪声"模式,及大规模数据集.因此,机器学习形成了与常规方法互补的可行的方法.机器学习使得利用计算机从海量的生物信息中提取有用知识,发现知识成为可能.机器学习方法在大样本,多向量的数据分析工作中发挥着日益重要的作用,而目前大量的基因数据库处理需要计算机能自动识别,标注,以避免即耗时又花费巨大的人工处理方法.早期的科学方法—观测和假设----面对高数据的体积,快速的数据获取率和客观分析的要求---已经不能仅依赖于人的感知来处理了.因而,生物信息学与机器学习相结合也就成了必然.机器学习中最基本的理论框架是建立在概率基础上的,从某种意义来说,是统计模型拟合的延续,其目的均为提取有用信息.机器学习与模式识别和统计推理密切相关.学习方法包括数据聚类,神经网络分类器和非线性回归等等.隐马尔可夫模型也广泛用于预测DNA的基因结构.目前研究重心包括:1)观测和探索有趣的现象.目前ML研究的焦点是如何可视化和探索高维向量数据.一般的方法是将其约简至低维空间,如常规的主成分分析(PCA),核主成分分析(KPCA),独立成分分析(Independent component analysis),局部线性嵌套(LocallyLinear embedding).2)生成假设和形式化模型来解释现象[6].大多数聚类方法可看成是拟合向量数据至某种简单分布的混合.在生物信息学中聚类方法已经用于microarray数据分析中,癌症类型分类及其他方向中.机器学习也用于从基因数据库中获得相应的现象解释.机器学习加速了生物信息学的进展,也带了相应的问题.机器学习方法大多假定数据符合某种相对固定的模型,而一般数据结构通常是可变的,在生物信息学中尤其如此,因此,有必要建立一套不依赖于假定数据结构的一般性方法来寻找数据集的内在结构.其次,机器学习方法中常采用"黑箱"操作,如神经网络和隐马尔可夫模型,对于获得特定解的内在机理仍不清楚.

1、使用VecScreen工具，分析下列未知序列，输出序列长度、载体序列的区域、可能使用的克隆载体都有哪些。 在ncbi工具中搜索vecscreen——将序列复制粘贴到框中——运行---View report--

输出序列长度918、载体序列的区域456-854、可能使用的克隆载体都有pRKW2

pBR322、pGEM-13Zf(+)

2、使用相应工具，分析下列未知序列的重复序列情况，输出重复序列的区域、包含的所有重复序列的类型、重复序列的总长度及Masked Sequence。

进入ncbi主页---选择blast—填入序列---blast---可看出来这个序列是人类的---搜索RepeatMasker---进入RepeatMasker主页---进入RepeatMasking---复制序列---DNA source选择human----运行---点连接---

重复序列的区域 类型 总长度 Masked Sequence屏蔽序列

313-381 Simple_repeat 69

720-769 LTR/ERVK 50

1082-1131 Simple_repeat 50

3、使用CpGPlot/CpGReport/Isochore工具，分析下列未知序列，输出CpG岛的长度、区域、GC数量、所占的百分比及Obs/Exp值。

进入EMBL——TOOL——sequence analysis——cpgreport——输入序列——run——输出CpG岛的长度为385、区域48-432、GC数量297、所占的百分比为77.14及Obs/Exp值1.01。

4、预测下面序列的启动子，输出可能的启动子序列及相应的位置。

1. Google search ‘Neural Network Promoter Prediction"——choose ‘Neural Network Promoter Prediction"—选eukaryote真核生物—input this sequence-----submit

711-761 TCGCGCCACTATATGATCTGGGCGCCACTCTGGGTGACACAGCAAGACTC

1388-1438 AACCTCTGTGTCTAACGGGGGTGTGTGCTCTCCCTCCTCTGGCGACCATG

1755-1805 GCTGGTGGCATATATAGGGAGGGCTCGGCCTTGGCTCCACACTGGCTGCC

5、运用Splice Site Prediction工具分析下面序列，分别输出内含子－外显子剪接位点给体和受体的区域及剪接处位置的碱基。

由上序列解释看出是人类的序列---进入google首页，搜索Neural Network Promoter Prediction，进入主页，复制序列 选择Human or other----submit

内含子－外显子剪接位点给体 attccaggttggagg

受体的区域 23-63

剪接处位置的碱基。 caacctcctgccagccttcaggccactctcctgtgcctgcc

6、对下面序列进行六框翻译，利用GENESCAN综合分析(首先确定给定序列的物种来源)哪个ORF是正确的，输出六框翻译（抓图）和GENESCAN结果(包括predicted genes/exons 和 predicted peptide sequence(s) 两个部分)。

先blast

进入ncbi打开ORF finder 粘贴入序列〉！！！在Genetic codes选择第一个standard!!!!（一定有这个）点orfFind@图@ 搜索GENESCAN进入 粘贴序列后点run GENESCAN

物种来源为人类 +1的开放阅读框为正确

Predicted genes/exons:

Gn.Ex Type S .Begin ...End .Len Fr Ph I/Ac Do/T CodRg P.... Tscr..

----- ---- - ------ ------ ---- -- -- ---- ---- ----- ----- ------

1.01 Sngl + 37 492 456 0 0 78 42 480 0.508 38.94

Suboptimal exons with probability > 1.000

Exnum Type S .Begin ...End .Len Fr Ph B/Ac Do/T CodRg P.... Tscr..

----- ---- - ------ ------ ---- -- -- ---- ---- ----- ----- ------

NO EXONS FOUND AT GIVEN PROBABILITY CUTOFF

Predicted peptide sequence(s):

>/tmp/04_21_11-23:31:56.fasta|GENSCAN_predicted_peptide_1|151_aa

MVKAVAVLAGTDVKGTIFFSQEGDGPTTVTGSISGLKPGLHGFHVHALGDTTNGCMSTGP

HFNPVGKEHGAPEDEDRHAGDLGNVTAGEDGVVNVNITDSQIPLAGPHSIIGRAVVVHAD

PDDLGKGGHELSKSTGNAGGRVACGIIGLQG

+1是正确的

7、进入REBASE限制性内切酶数据库，输出AluI、MboI、EcoI三种内酶的Recognition Sequence和Type。

搜索rebase，在Or go directly to enzyme name or #: 下的框内输入酶名称后点go

Recognition Sequence type

AluI AG^CT Type II restriction enzyme

MboI ^GATC Type II restriction enzyme

EcoI GAT Putative Orphan methyltransferase

8、使用引物设计工具，针对下列未知序列设计一对引物，要求引物长度为20-25bp，扩增产物长度300-500bp，退火温度为50-60℃。请写出选择的一对引物（Forward Primer and Reverse Primer）、及相应的GC含量、引物的位点、Tm值和产物长度。

进入google首页，搜索genefisher，进入主页，点击go genefisher2 ---复制序列---做成fasta格式 （在前面加个>fsdfsf+回车）-----check input ---submit-----manually set primer---设置

随便选一个点他后面的数字 出现这个

Forward Primer Data Reverse Primer Data

Sequence CGTCATTCACTTCGAGCAGA TCTACAGTTTAGCAGGACAGCA

GC Content 50 45

Position 143 592

Primer length [bp] 20 22

Degeneracy 0 0

3" GC 50 50

3" Degeneracy 0 0

Tm 58.032 59.7767

Quality 516 516

9、将下面的序列用NEBcutter 2.0工具分析，用产生平末端及有四个酶切位点的酶进行酶切，并用抓图提交胶图（view gel），要求1.4% agarose和Marker为100bp DNA Ladder。

进入google首页，搜索NEBcutter 2.0，进入主页！粘贴入序列 选择custom digest，选择Enzymes cutting N times]，填4个，选出平末端的-----digest View gel。选择1.4% agarose和Marker为100bp。

10、对下面序列进行六框翻译，利用GENESCAN 综合分析哪个ORF是正确的，输出正确的ORF六框翻译（抓图）和GENESCAN结果(包括predicted genes/exons 和 predicted peptide sequence(s) 两个部分)。并针对正确的ORF设计一对引物，输出引物即可。另对序列进行酶切，选择一个限制性内切酶可将完整ORF区域的切下来，输出默认的胶图（view gel）要求1.4% agarose和Marker为100bp DNA Ladder。

进入orffinder 贴入序列 因为从fasta格式的特性中看出是人类 genetic codes 选择2 vertebrate mitochondrial orfind 得出@六图@进入genescan得到@图@

所以选择232到696bp在六框翻译上最近似的

+3 是正确的

进入genefisher 选择产物长度大于465 选择在232 到696bp间的 若找不到 可放宽限制条件

进入nebcutter 选择balf